Weniger Hypoglykämien verspricht das erste langwirksame Insulinanalogon HOE 901

Zuverlässige Basis-Bolus-Therapie für Typ 1 und 2 Diabetiker

Weniger Hypoglykämien verspricht das erste langwirksame Insulinanalogon HOE 901

Ein ideales Basisinsulin sollte flache, aber gleichmäßige Wirkstoffspiegel erzielen. Am besten über 24 Stunden. „ Die üblicherweise eingesetzten NPH-Insuline erfüllen diese Forderung nur ungenügend", meint Professor Dr. Manfred Dreyer, Hamburg. Deshalb wird die Einführung des ersten langwirksamen Insulinanalogons HOE 901, eine Neuentwicklung von Hoechst Marion Roussel, mit Spannung erwartet. Denn das neue Insulinderivat zeigt nach einmaliger Applikation ein flaches peakfreies Wirkprofil, das über 24 Stunden eine zuverlässige basale Insulinversorgung bietet. Was klinisch von der neuen Substanz zu erwarten ist, diskutierten Experten auf der 34. Jahrestagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft in Frankfurt.

Das Wichtigste gleich vorweg: HOE 901 führt seltener zu Hypoglykämien als Vergleichspräparate. Das war ein deutliches Ergebnis der klinischen Studien der Phase III, in die weltweit über 3229 Patienten einbezogen waren - und eigentlich auch theoretisch zu erwarten. Denn kein anderes Insulin bietet so gleichmäßige Plasmaspiegel, über 24 Stunden, ohne Wirkstoffspitzen. Daß solch ein Insulinpräparat gebraucht wird, steht für Professor Dr. Werner A. Scherbaum, vom Diabetes-Forschungsinstitut in Düsseldorf außer Frage. Hatten früher die Patienten häufig das Problem der unzureichenden Basal-Insulin-Substitution in den frühen Morgenstunden, so beschert die vermehrte Anwendung kurzwirksamer Insuline dem Patienten jetzt sogar Lücken über den Tag. „ Das kann auch mit der bisherigen Basal-Insulin-Substitution, die in Deutschland klassischer Weise mit NPH-Insulin erfolgt, nicht zufriedenstellend gelöst werden'', ergänzte Professor Dr. Manfred Dreyer, Krankenhaus Bethanien in Hamburg. Denn die bisherigen NPH-Insuline sind immer noch zu kurz wirksam und haben ein ausgeprägtes Wirkungsmaximum (siehe Abb. l).

Aktionsprofil beider HOE 901-Formulierungen im Vergleich zu NPH-Humaninsulin Mittlere Glukoseinfusionsrate (mg/kg min)

Abb. 1: Vergleich der Pharmakokinetik/-dynamik von HOE 901 mit NPH-Insulin nach der subkutanen Injektion im euglykämischen Clamp-Versuch.

Mehr Sicherheit durch Einmalgabe

Bei NPH-Insulin sind die Wirkstoffspitzen um so prominenter ausgeprägt, je höher die verabreichte Einzeldosis ist. Deshalb lassen es viele Therapeuten in mehreren Tagesdosen spritzen. ,,Allerdings kommt dann der Patient auf 7 bis 8 Injektionen pro Tag", gab Professor Dreyer zu Bedenken. Das ist auf Dauer nicht nur eine sehr hohe Belastung des Diabetikers, sondern erhöht erfahrungsgemäß auch die Fehlerquote jeder Injektion. Denn Applikationsfehler sind nach einer Untersuchung am Diabeteszen

Dr. Andreas Liebl

trum des Klinikums München-Bogenhausen die zweithäufigsten Probleme von Diabetikern. Deshalb sieht Dr. Andreas Liebl des Diabeteszentrums in der Einmalgabe des neuen langwirksamen Insulinanalogons HOE 901 einen besonderen Vorteil, zumal es eine freie Wahl der Injektionsstelle erlaubt. Denn HOE 901 hat die gleiche Absorptionskinetik, egal ob es in den Oberschenkel, Bauch oder Oberarm appliziert wird. „Das ist insbesondere für männliche Diabetiker mit wenig Fett am Oberschenkel vorteilhaft, da sie dort das Insulin sehr leicht intramuskulär injizieren", erläuterte der Münchner Diabetologe und begrüßt die einfachere Handhabung des neuen Insulinanalogons.

Klinisch erfolgreich

Das neue Insulinderivat HOE 901 ist für eine intensive Insulintherapie nach dem Prinzip des Basis-Bolus-Konzeptes sehr viel besser geeignet als NPH-Insulin, meint Dr. Eberhard Draeger, Bridgewater, USA. So zeigen Vergleichsstudien bei 1738 Patienten mit Typ l Diabetes, eine äquivalente Blutzuckerkontrolle bei geringerer

„Insgesamt verspricht das neue Insulinanalogon eine bessere und zuverlässigere Therapie des Diabetes mellitus mit verringertem Hypoglykämierisiko"; meint Dr. Eberhard Draeger, Bridgewater, USA.

Hypoglykämie-Rate. Diese Patientenzahl bezieht sich auf drei Studien, die in Europa, Südafrika und USA durchgeführt wurden und Teil der Zulassungsunterlagen waren. Die Studienprotokolle waren bezüglich Design, Ein- und Ausschlußkriterien, Therapiezielen, Wirkungs- und Sicherheitsvariablen standardisiert, so daß eine zusammenfassende Bewertung der Ergebnisse möglich ist. (siehe Abb. 2). Für alle Studien galt das primäre Therapieziel: Nüchternplasmaglukose von 80-120 mg/ dl (4,4-6,7mmol/l). Nach einer l bis 4 wöchigen Screening-Phase wurde randomisiert und die Patienten entweder dem Prüfpräparat HOE 901 oder den Vergleichspräparaten zugeordnet. Das waren in zwei Studien NPH-Insulin in Kombination mit Normalinsulin (über 28 Wochen), in der dritten Studie NPH-Insulin mit Lispro-Insulin (über 16 Wochen). Die demographischen Daten zeigten keine Unterschiede zwischen den Therapiegruppen, auch die HbA1c-Werte waren mit durchschnittlich 7,7 und 8,0% sehr ähnlich. Die Verträglichkeit war in allen Gruppen gleich, auch bzgl. Körpergewicht. „Wie die Ergebnisse zeigen, schnitt die einmalige Injektion von HOE 901 mit gleich guten HbA1c-Werten ab", erläuterte Dr. Draeger. Die Insulin-Gesamtdosis der Prüfgruppe wurde, insbesondere bei Patienten mit vorheriger zweimaliger NPH-Gabe, im Studienverlauf reduziert, während sie bei den NPH-Behandlungsgruppen gleich blieb. Die Nüchternglukose wurde in der HOE 901-Gruppe effektiver gesenkt als in der NPH-Gruppe mit vorheriger zweimaliger NPH-Gabe (siehe Abb. 3) In der Kombination mit Normalinsulin war das Risiko schwerer nächtlicher Hypoglykämien unter HOE 901 geringer als unter NPH-Insulin, während kein Unterschied bei der gemeinsamen Gabe mit Lispro-Insulin beobachtet wurde. „Das bestätigt, daß die flacheren Wirkstoffspiegel von HOE901 sich klinisch in einer Reduktion der Hypogykämierate niederschlägt", folgerte Draeger. HOE 901 ist für die Kombination mit Normalinsulin und Lispro-Insulin geeignet und weist in beiden Kombinationen gegenüber NPH-Insulin ein besseres Nutzen-Risiko-Verhältnis auf.

HOE 901-Phase III Studien (Übersicht)
Zahl der Patienten		Dauer
HOE 901	NPH	Wochen	Patienten (Behandlung)
298	304	28	Typ 1 Diabetes (basal-bolus)
266	274	28	Typ 1 Diabetes (basal-bolus)
313	314	16	Typ 1 Diabetes (basal-bolus mit lispro)
293	285	20 (interim)	Typ 2 Diabetes (Kombi mit OAD)
260	261	28	Typ 2 Diabetes (basal + Normalinsulin)
1430	1438
180	181	28	Kinder (basal-bolus)
Abb. 2

Abb. 3

Auch für Typ 2 Diabetiker geeignet

Aber auch bei vielen Typ 2 Diabetikern ist eine basale Insulinversorgung sinnvoll, entweder mit oralen Antidiabetika kombiniert oder mit wahlweise auch mit kurzwirksamen Insulinen. Denn aus den Ergebnissen der Langzeitstudie UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) geht deutlich hervor, daß die Insulintherapie bei Typ 2 Diabetikern nicht allzu lange hinausgezögert werden sollte.,,

Professor Dr. Manfred Dreyer: „Die Phobie vor Insulininjektionen stammt aus der Zeit als die Insulinnadeln noch stumpf und dick waren und ausgekochtwerden mußten. - Heute ist die Injektion nahezu schmerzfrei."

Denn eine gute Blutzuckerkontrolle senkt deutlich das Risiko mikrovaskulärer Folgeerkrankungen'', betonte Dr. Glen Park, Bridgewater, USA. Daß HOE 901 mit seinen gleichmäßig hohen Spiegeln nach einmaliger Applikation für diese Indikation besonders geeignet ist, erläuterte Dr. Park an Hand von zwei Multizenterstudien bei jeweils über 500 Typ 2 Diabetikern. In der ersten Studie wurden 578 Patienten, die mit der bisherigen oralen Therapie nicht mehr ausreichend eingestellt waren, randomisiert und erhielten entweder zusätzlich abends HOE 901 oder NPH-Insulin. Die meisten der Patienten (75%) waren bisher noch nicht mit Insulin behandelt worden. In einer zweiten in USA durchgeführten Multizenterstudie wurden 521 Typ 2 Diabetiker, die bereits Insulin erhielten, entweder auf HOE901 oder NPH-Insulin umgestellt. Ihre sonstigen Insulindosen vor den Mahlzeiten behielten die Patienten bei. Das Ergebnis:

In beiden Studien verbesserten sich nach 28 bzw. 20wöchiger Therapiedauer die Nüchternglukose- und HbA1c-Werte nahezu gleichwertig. „Der Hauptunterschied lag in der Zahl nächtlicher Hypoglykämien, die unter dem neuen Insulinanalogon HOE 901 niedriger lagen", erläuterte Dr. Park (siehe Abb.5) In Kombination mit oralen Antidiabetika stieg das Körpergewicht gleichermaßen geringfügig an. Im Vergleich der Insulingruppen fiel die Zunahme unter HOE 901 jedoch geringer aus als in der NPH-Gruppe. Das neue Insulinanalogon wird im Jahr 2000 erwartet. Die Zulassung wurde für Typ l und 2 in Europa und USA beantragt.

Abb. 4: Nächtliche und schwere Hypoglykämien bei Typ 1 Diabetikern mit vorheriger einmaliger NPH-Gabe gepooled aus zwei Studien.

Abb. 5: Nächtliche Hypoglykämien bei Typ 2 Diabetikern unter Kombinationsbehandlung mit oralen Antidiabetika (von der 5. bis zur 20. Woche).

Vorteile HOE 901 für Typ 1 + Typ 2 Diabetiker
	Gleichmäßige blutzuckersenkende Wirkung über 24 Stunden
	Verringertes Hypoglykämierisiko
	Bessere Nüchternblutzuckerwerte (ICT bei Typ 1 Diabetikern)
	1 Injektion / Tag
	Klare Lösung - kein Durchmischen nötig

HOE 901: Eine erfolgreiche Entwicklung

Verzögerungsprinzipien bei Insulinen

HOE 901: Eine erfolgreiche Entwicklung

Selten war die Entwicklung eines Arzneimittels so spannend wie die gezielte Suche nach dem langwirksamen Insulinanalogon HOE 901. „ Auch der Zufall kam uns zu Hilfe", räumte Professor Dr. Rolf Hilgenfeld bescheiden ein. Denn letzten Endes zeigte die Substanz willkommene Besonderheiten, die man kaum zu hoffen wagte. Was Glück und was Planung war, erläuterte der Jenaer Grundlagenforscher auf der 34. Jahrestagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft in Frankfurt. Die präklinischen Ergebnisse stellte Dr. Gerhard Seipke aus der HMR Forschung vor.

Prof. Dr. Rolf Hilgenfeld: "Das neue Insulinanalogon HOE901 verspricht einewesentlich verbesserte Basalversorgung des Diabetikers mit dem Hormon"

Für wenig befriedigend hält Professor Hilgenfeld, Direktor des Instituts für Molekulare Biotechnologie der Universität Jena, die bisherige Insulintherapie. Denn keine der verfügbaren, subkutanen Insulininjektion kann die physiologische Freisetzung des Pankreashormons wirklich nachahmen. Die Ursache dafür liegt in der Neigung des Insulins, sich spontan zu relativ stabilen Aggregaten zusammenzulagern. In metallfreien Lösungen sind es Dimere, in Gegenwart von Zinkionen bei physiologischem pH fast ausnahmslos Hexamere. Denn so speichert der Organismus normalerweise Insulin in den Inselzellen des Pankreas. Diese natürliche „ Depotform" des Insulins, die bei plötzlichem Bedarf eine schnelle Freisetzung aus den B-Zellen gewährleistet, ist jedoch bei der subkutanen Applikation sehr unterschiedlich zu bewerten. Denn am Anfang verzögert die langsame Auflösung der Hexamere zu sehr den Wirkungseintritt, anschließend treten Wirkspitzen auf und dann fallen die Spiegel zu schnell ab. Ein Auf- und Ab, das den Patienten unnötige Hypo- und Hyperglykämien beschert. Außerdem ist je nach Applikationsort, körperlicher Belastung und Dosis mit erheblicher individueller Variabilität zu rechnen.

Herkömmliche Verzögerungsprinzipien

Dieses bekannte Dilemma versuchte man bis- Herkömmliche her durch verschiedene galenische Tricks in Verzögerungs -den Griff zu bekommen. So verzögert der Zu- prinzipien satz phenolischer Konservierungsstoffe wie m-Cresol, Methylparaben oder Phenol die Freisetzung des Insulins. Denn diese Phenole binden spezifisch an bestimmte Stellen des Insulinhexamers und stabilisieren damit das Molekülpaket. Das verlängert die Wirkungsdauer. ,,Dieser Effekt wurde schon früh beobachtet, doch erst seit der Kristallstrukturaufklärung wissen wir, daß es sich um spezifische Bindungen handelt", erläuterte Prof. Hilgenfeld.

Ein ganz anderer Mechanismus steckt hinter der Verlängerung der Insulinwirkung durch Protamin. Es ist ein stark basisches Peptid, das sich mit dem ,,sauer'' reagierenden Insulin verbindet. Nach der subkutanen Injektion bilden sich dann in Anwesenheit von Zinkionen im neutralen pH-Bereich des Fettgewebes Präzipitate, die den Verzögerungseffekt bedingen. Es ist das Prinzip der heute am häufigsten verwandten Verzögenmgsinsuline, den NPH-Insulinen (Neutral-Protamin-Hagedorn). NPH-Insuline sind Suspensionen, die aufgeschüttelt werden müssen und deren Wirkung sehr oft hohen Schwankungen unterliegt. "Das ist keineswegs zufriedenstellend", folgerte Professor Hilgenfeld, „Wir brauchen Insuline, die eine gut reproduzierbare Wirkung ohne Zusatz von Protamin oder hohen Zinkkonzentrationen erreichen". Und dieser Aufgabe stellten sich die Forscher schon Anfang der 90er Jahre.

Die damals zusammen mit Hoechst gegründete Projektgruppe setzte sich das Ziel, eine Wirkungsverzögerung durch Modifikation des Insulinmoleküls zu erreichen. Das heißt: durch gentechnischen Austausch einzelner Aminosäuren im Insulinmolekül sollte die Pharmakokinetik des Pankreashormons verbessert werden. Dazu wurde zunächst die B-Kette des Insulins am Carboxylende um ein Argininmolekül verlängert. "Wir wählten dafür Arginin, weil es auch im Proinsulin vorkommt und dem Körper gut bekannt ist", erläuterte der Jenaer Forscher. Das schließt unerwünschte Immunreaktionen weitgehend aus. Die Wahl war gut. Allein durch die Verknüpfung mit Arginin konnte eine Verlängerung der Wirkdauer um etwa 2 Stunden erzielt werden. Das spornte die Forscher an, noch ein zweites Arginin anzuhängen. „ Doch damit waren wir praktisch schon über unser Ziel hinausgeschossen'', gab Hilgenfeld lachend zu. Denn mit dieser zweiten Modifikation war das Insulinpaket so kompakt, daß sich die Kristalle unter der Haut kaum noch auflösten. Wie elektronenmikroskopische Aufnahmen zeigten, lag dies an einer starken Wechselwirkung mit dem endständigen Asparagin der A-Kette.

Schritt für Schritt zum Erfolg

Doch die Projektgruppe gab nicht auf: Ein Austausch von Asparagin gegen Glycin am Ende der A-Kette hob die unerwünschte Wechselwirkung zwischen den beiden Aminosäuren wiederum auf. Jetzt waren die Hexamere wieder lockerer gepackt, so daß Wassereinlagerungen eine ausreichende Dissoziation der Insulinmonomere erlaubten. „ Damit war es gelungen, aus dem natürlichen Pankreashormon ein beinahe ideales, langwirkendes Insulin zu machen: HOE 901", betonte Prof. Hilgenfeld. (siehe Abb. 7) Denn pharmakokinetische Untersuchungen zeigten nun ein Insulinmolekül, das über 24 Stunden eine gleichmäßig blutzuckersenkende Wirkung aufweist.

Abb.7: Primärstruktur. Bei HOE 901 wurde die B-Kette am Carboxylende um zwei Arginine verlängert und das Asparagin in Position 21 durch Glycin ersetzt.

Abb. 8: HOE 901 -Verzögerungsprinzip. Durch die Strukturvariationen wird das Molekül im physiologischen pH-Bereich nach subkutaner Injektion der klaren, schwach sauren Lösung schwerlöslich und präzipitiert. Die Präzipitation ist offenbar eine erste Voraussetzung für die verzögerte Aufnahme des Insulinanalogs in den Blutkreislauf. Ausschlaggebend für die stark verlängerte Wirkung von HOE 901 sind strukturelle Faktoren (Interhexameterwechselwirkungen), für die sich Hinweise aus der Kristallstrukturanalyse von HOE 901 ergeben.

Hohes Sicherheitsprofil

Für die weitere Entwicklung von HOE901 zum Arzneimittel übernahm die Arbeitsgruppe von Dr. Gerhard Seipke bei Hoechst Marion Roussel die Substanz. In umfangreichen pharmakologisch-toxikologischen Untersuchungen wurde das Insulinanalogon auf,, Herz und Nieren" getestet. Nach allen bisherigen Untersuchungen hat HOE 901 ein ausgesprochen hohes Sicherheitsprofil. Es ergaben sich keinerlei Hinweise auf substanzspezifische Nebenwirkungen, weder mutagen, noch kanzerogen oder kardiovaskulär. "HOE 901 ist in saurer Lösung stabil, so daß dem Patienten eine klare Lösung zur Verfügung steht. Ein Durchmischen vor der Injektion entfällt somit", betonte der Wissenschaftler. Nach subkutaner Injektion bildet das Insulinanalogon ein Depot aus Kristallen, weshalb es nur verzögert in den Blutkreislauf aufgenommen wird. Denn nur Monomere sind in der Lage, die Kapillarmembran zu passieren (siehe Abb. 8). Ausschlaggebend für die verlängerte Wirkung von HOE 901 sind aber ganz offensichtlich zusätzliche strukturelle Faktoren, für die sich Hinweise aus der Kristallstrukturanalyse ergeben, denn zahlreiche andere Analoga, die eine ähnlich verminderte Löslichkeit haben, weisen trotzdem keine annähernd vergleichbare Depoteigenschaft auf. Dies konnte auch in ersten klinischen Studien bestätigt werden. Ein euglykämischer Clamp-Test an gesunden Probanden zeigte im Vergleich zu humanem NPH-Insulin ein signifikant flacheres Profil und verlängerte Wirkdauer (Abb. l).

Dr. Ellen Jahn

© Diabetesprofi 4/1999, Beilage

Weitere Informationen zu Lantus (HOE901)

Langsame Insuline

HOE 901 - das erste langwirksame Insulinanalogon

Informationen zu dem neuen Basalinsulin-Analogon Insulin glargin (Lantus ® )

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